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房献平 周恩相 ［关键词］ 甲状腺功能亢进症； 发病机理； 进展 ［中图分类号］ R581.1 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-6483(2000)04-0243-02 甲状腺功能亢进症(甲亢)是指甲状腺处于持续高功能状态，合成和释放过多的甲状腺素，由此产生如甲状腺毒症(甲毒)样临床综合征的结果。外科最常见的甲毒伴甲亢的情形有三：毒性弥漫性甲状腺肿(toxic diffuse goiter,又称Graves'病或Basedows病或Parry病)、毒性腺瘤(toxicadenoma,又称高功能腺瘤或单发毒性甲状腺结节)和毒性多结节甲状腺肿(toxicmultinodular goiter,又称Plummer's病)。近年来，越来越多的证据表明，甲亢是一种自身免疫性疾病，对其发病机理的研究也取得了很大的进步。 Graves’病的发病机理 一、TSH受体抗体形成是Graves'病的重要发病机理 认为Graves'病是一种自身免疫性疾病的最初证据是，在病人血清中发现了一种和TSH不同的长效甲状腺刺激物(long-actiring thyroid stimulator,LATS)，以后认识到这种LATS是一种针对TSH受体(TSHR)的自身抗体。起初，这种TSHR抗体仅在不到50%的Graves'病患者体内检测到，一些学者曾因此怀疑过其在Graves’病发病机制中的意义。近来，人们改进了检测方法，结果在95%以上未经治疗的Graves'病患者外周血中检测到了针对TSHR的甲状腺刺激抗体，并且认为，另外5%左右的患者未检测到这种抗体的原因是因其滴度太低，以至现代手段尚无法测出或其仅在甲状腺本身中浓度较高而无法在外周血中检测到［1］。 Kita等［2］用表达有人类TSHR和鼠主要组织相容性抗原(majorhistocompatibility complex,MHC)Ⅱ类抗原分子的成纤维细胞免疫AKK/N(H-2k)鼠，结果发现，免疫后第11～12周间，有相当多的鼠陆续死亡，并发现其甲状腺体积明显增大，到第12周以后，约30%～40%鼠的外周血中T3和T4水平显著增高，并且在鼠血清中检测到一种能阻断TSH结合到人TSHR上的自身抗体(TSHR抗体)，这些实验性甲亢鼠出现典型的Graves'病表现。 Kaitthamana等［3］用表达有鼠或人TSHR的M12细胞免疫BALB/C鼠，结果发现，3个月后，免疫鼠体内产生了天然TSHR抗体，6个月后，这种抗体出现了相�鼻康哪艽碳AMP合成增加的活性。这些鼠大多发展成伴T3和T4明显增高的严重甲亢。接着他们又用表达有TSHR的人类胚胎肾细胞等免疫BALB/C鼠，结果这些鼠均出现了明显的甲亢表现。 TSHR自身抗体和TSHR结合后，产生与TSHR和TSH结合后极为相似的作用，即通过刺激G蛋白连接机制激活腺苷酸环化酶而使细胞内cAMP水平增高，进而刺激T3和T4过多产生，从而导致甲亢；血中T3、T4水平升高又反馈抑制TSH的合成与释放，使外周血中TSH浓度降低。 虽然，Graves'病患者体内存在多种针对甲状腺抗原的不同抗体，如甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase autoantigens,TPO)抗体、甲状腺免疫球蛋白抗体、甲状腺碘化物转运抗体和前述的TSHR抗体，但是，目前认为，在Graves'病发病机制中起重要作用的只有TSHR抗体。TPO抗体和甲状腺免疫球蛋白抗体对Graves'病发病机制的贡献较小。甲状腺碘化物转运抗体在Graves'病和桥本氏病中均存在，其在Graves'病发病机制方面的意义尚不清楚［1］。此外，虽然所有Graves'病患者和一些罹患其他自身免疫性甲状腺疾病患者均可表达针对TSHR自身抗体，但是其反应的强度、自身抗体的生物学活性以及相关抗原决定簇的多寡等均呈现高度不均一性。 Graves'病的免疫功能异常的证据很多，除存在针对各种抗原的自身抗体外，还有外周血中各种细胞因子，包括白细胞介素1、4、8、10和γ-干扰素等的浓度均比正常人要高得多［1］。这些细胞因子可能源于甲状腺，因为许多白细胞介素在Graves'病患者的甲状腺组织中有较高浓度，目前认为其主要由甲状腺内浸润淋巴细胞所产生［4］。Graves'病患者甲状腺内浸润淋巴细胞主要是T细胞，少数是B细胞等。 导致TSHR抗体产生和形成的初始因素及其确切过程还不十分清楚。现在已知其是由遗传介导的。由于抑制性T细胞存在抗原抗体特异性缺陷，导致免疫监测功能缺陷，从而允许辅助T细胞不断地克隆，这些克隆又错误地将TSHR部分当作外来抗原，不断刺激B淋巴细胞产生TSHR抗体。在另外一些情况下，甲状腺细胞可因某种特异的细胞因子刺激产生对某些病毒性感染的免疫应答，在细胞表面表达特异MHCⅡ类分子抗原，后者对T淋巴细胞应答，因其有TSHR后段存在，便可刺激B淋巴细胞产生针对TSHR的自身抗体。 二、感染因素的作用仍缺乏确切证据。 Graves'病的发生可以跟随在耶尔森小肠结肠炎感染之后。用染以耶尔森菌的蛋白免疫动物，能产生和TSHR发生交叉反应的抗体［5］。有证据表明，一些Graves'病患者存在耶尔森菌的亚临床和持续感染。然而，这种感染是否直接引起人类甲状腺的自身免疫，目前对此尚缺乏证据。虽然一些研究表明，在Graves'病患者中，针对耶尔森菌抗原的抗体水平较低。但目前仍无结论性证据来证实耶尔森菌感染是Graves'病发病机理中的常见因素。曾有人报告，在Graves'病患者甲状腺内发现有反转录病毒，惜其未被其他学者证实。目前，病毒感染作为Graves'病的一个重要病因学的假说未获直接证据支持［1］。 三、应激因素的作用仍存在争议 最近的一些病例对照研究表明，Graves'病患者在出现甲毒症状的前几个月内往往承受过较大的生活压力［6］。生活压力引起自身免疫过程改变的病理生理学机制尚未明了，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变有关。虽然，应激可导致免疫机制的整体抑制，但是，作为Graves'病发病机制中最早期的免疫系统改变与甲毒症状的发生并无多大相关。生活压力可能起着促进Graves'病发展的作用。尽管有关压力等应激因素在Graves'病病因学上的潜在作用的报道日渐增多，但对此仍然存在争议［1］。有人认为，精神紧张等生活压力可能与发生的甲亢症状结合在一起，使得相应的症状加重，由此使得患者就医。 四、碘的作用仍难以肯定 动物实验表明，甲状腺疾病的发展与碘的摄入等密切相关。至少有两种机制与碘的作用有关。其一是甲状腺内甲状腺球蛋白的碘化程度，碘化的甲状腺球蛋白具有更高的抗原性，因而，摄入碘水平高，甲状腺球蛋白的免疫反应更甚。其二是碘可以在甲状腺内产生氧自由基，进而引起更为直接的细胞毒性。尽管不少资料支持碘在动物实验性甲状腺疾病发生中的作用，但在人类甲状腺疾病，特别是在Graves'病发生中的作用尚不十分清楚。多数资料表明，给碘缺乏地区人群补碘后，甲状腺炎的发病率增加，Graves'病发病率也增高。但在富碘地区却未见摄碘与自身免疫性疾病有关。可见在非碘缺乏地区，碘的摄入在Graves'病病因学上的意义不大［1］。 更多相关文档请点击>>研究(6532)抗体(489)TSHR(6)Graves(21)发病(431)甲状(360)进展(945)功能(2296) |